Το μεγάλο επαγγελματικό Mercedes Sprinter αποκτά έκδοση 4×4 με υψηλές δυνατότητες κίνησης σε εδάφη με μειωμένες συνθήκες πρόσφυσης, ενώ σύμφωνα με τη φίρμα είναι το μόνο εργοστασιακό τετρακίνητο van έως 5 τόνων. Η τετρακίνηση μοιράζεται σε ποσοστό 35:65 στον εμπρός και πίσω άξονα αντίστοιχα με το πάτημα ενός μπουτόν, ενώ υπάρχει και δυνατότητα κοντών σχέσεων για αντιμετώπιση πιο δυσμενών συνθηκών.
Επιπλέον, έχει αυξηθεί η απόσταση του αμαξώματος από το έδαφος κατά 110 χιλιοστά εμπρός και κατά 80 χιλιοστά πίσω, με γωνία προσέγγισης στις 28 μοίρες, φυγής στις 27 μοίρες και ράμπας στις 25 μοίρες, έναντι 18, 22 και 17 μοιρών αντίστοιχα στα 2κίνητα Sprinter. Το σύστημα 4κίνησης 4ETS χρησιμοποιείται στο Vito 4×4 αλλά και στα μεγάλα SUV της Mercedes (ML-Class και GL-Class) και αντικαθιστά έως και τρία μπλοκέ διαφορικά.
Για την κίνηση το Sprinter 4×4 υπάρχουν οι ντίζελ κινητήρες των 2.2 λίτρων απόδοσης 129 ίππων και 305 Nm ροπής και των 163 ίππων και 360 Nm ροπής, καθώς και ο V6 3.0 λίτρων με ισχύ 190 ίππων και 440 Nm ροπής. Όλα τα μηχανικά σύνολα συνδυάζονται με 6τάχυτο μηχανικό κιβώτιο η με 5τάχυτο αυτόματο, ενώ η κατανάλωση καυσίμου ξεκινά από τα 8,3 λτ./100 χλμ., υψηλότερη από 0,4 έως 0,8 λτ./100 χλμ. σε σχέση με τα πισωκίνητα Sprinter.
Τέλος, οι διαθέσιμες παραλλαγές αμαξώματος του Sprinter 4×4 είναι πολλές καλύπτοντας κάθε επαγγελματία, αφού διατίθεται με μεικτό βάρος από 3,5 έως 5 τόνους, με κανονικό ή μακρύ μεταξόνιο, κανονική, ψηλή ή πολύ υψηλή οροφή, van ή επιβατικό κ.α. Στη Γερμανία το επιπλέον κόστος του 4×4 σε σύγκριση το RWD Sprinter είναι υψηλότερο κατά 8.391 ευρώ (συν Φ.Π.Α.), συν άλλα 534 ευρώ για τις κοντές σχέσεις.